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アルガトロバン argatroban

ここでは急性期脳梗塞でのアルガトロバンの位置づけについて調べた内容をまとめていきます。エビデンスが不十分である点から海外では使用されることはなく、日本を中心としたアジアで用いられることが多い薬剤です。

ガイドライン

脳卒中治療ガイドライン2021

脳梗塞急性期 1-4 抗凝固療法

  1. 発症48時間以内の非心原性・非ラクナ梗塞に、選択的トロンビン阻害薬のアルガトロバンを静脈投与することを考慮しても良い(推奨度C エビデンスレベル中)

AHA/ASA Guideline

“Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke” Stroke. 2019;50:e344–e418

3.10.Anticoagulants

3. “At present, the usefulness of argatroban, dabigatran, or other thrombin inhibitors for the treatment of patients with AIS is not well established.” Ⅱb B-R
*(管理人訳)現時点で急性期脳梗塞に対するアルガトロバン、ダビガトラン、その他トロンビン阻害薬の治療における有用性は確立してない。

臨床試験

“ARAIS” trial JAMA. 2023 Feb 9. doi: 10.1001/jama.2023.0550.

・急性期脳梗塞でrt-PA適応症例にアルガトロバンを併用することで神経学的予後を改善できるか?というRCTです. 結論は両群で神経学的予後に有意差はなく, 出血合併症に関しても差はない結果でした.

過去の臨床試験と本研究の違う点
・sample sizeが大きい大規模試験である
・NIHSS=8-9点と過去の試験(NIHSS=13-19.5点)よりも重症度が低い
・大血管閉塞は必須ではない

Subgroup analysis
・年齢、性別、来院時のNIHSS(9点をカットオフ)、血管内治療の有無、血管閉塞の有無、発症からの時間(3時間をカットオフ)、来院時のmRS、脳梗塞またはTIAの既往はいずれも有意差はない。

Limitations
・アルガトロバン群で同意が得られずpower(n=367)に達していない
・機能予後良好が当初の想定21%よりもはるかに高い64%である(これは最初のNIHSS点数と関係しているかもしれない)
・unblindedである(endpointはblinded)
・大血管閉塞が過去の研究よりも少ない
・アルガトロバン投与量は過去の研究よりも少ない

解釈と適応(私見)
・あくまでもrt-PA適応症例に限定しているのでrt-PA非適応例でアルガトロバン併用に意味があるか?という点に関してはこの臨床研究からは分かりません。実臨床でアルガトロバンを使用するのはrt-PA非投与例でのBADやアテローム血栓性だと思うのでその点に関しては答えはない点に注意です。

“ARGIS-1” Stroke 2004;35:1677-82.

・北米171例の急性期脳梗塞患者(発症≦12時間・NIHSS=5-22点・rt-PAは除外)をアルガトロバン投与群(bolus+3μg/kg/min or 1μg/kg/min 5日間投与)とプラセボ群に分け(標準治療としてアスピリンは投与されている)、30日後の症候性頭蓋内出血を比較したdouble-blinded RCT。
・結論は症候性頭蓋内出血に関して有意差なし。神経機能予後に関しても有意差なし。
・primary outcomeが安全性の検討である点がポイント。

“ARTSS-2” Stroke 2017;48:1608-16.

・90例のrt-PA実施の急性期脳梗塞患者をアルガトロバン併用群とプラセボ群に分け、症候性頭蓋内出血を検討し、症候性頭蓋内出血は増やさず、有用性も示さず

過去のRCT4件のmeta-analysis World J Clin Cases 2022;10:585-93.

結論 *先述のARAISは2023年発表のため含まれていない
・アルガトロバンはプラセボと比較して有効性証明されない。
・出血合併症は増やさない。

DAPT+argatrobanについてのsingle arm study Brain Behav. 2022;12:e2664.

・こちらの論文はRさんからコメントで教えていただいた臨床研究です。RCTではないですが実臨床で最も知りたいところの「アテローム血栓性の場合に抗血小板薬にアルガトロバンを追加することで機能予後を改善できるか?」という疑問を元に臨床研究がされています。
・この結果ではアルガトロバン併用の方が良い結果でした。今後前向き研究が待たれるところです。

・Design: prospective, open label, single arm study *RCTではない点に注意
Patient: 急性期脳梗塞 発症≦72時間, NIHSS≦12, アテローム血栓性(TOASTでの大血管硬化)
exclusion: 血栓溶解療法, 脳卒中既往によりmRS>1, アテローム血栓性以外の原因, 脳出血既往
Intervention: DAPT+argatroban*前向き single arm
*argatroban 2-5日間持続投与 100μg/kg bolus投与→1.0μg/kg/min持続投与
Control: DAPTのみ(ここは後方視的に集められたデータである)
Primary outcome: 発症7日間のearly neurological deterioration(baselineからのNIHSS≧1以上の神経所見増悪) 4.2% vs 10.0% adjusted p=0.046
・Secondary outcome: 発症7日後のNIHSS baselineからの低下 1.06+2.03 vs 0.39± 1.97 adjusted p=0.003, 90日後のmRS 0-1 66.7% vs 64.5% adjusted p=0.088, mRS 0-2 87.5% vs 79.2% adjusted p=0.048
・safety outcome: 7日後頭蓋内出血 0% vs 0%, 90日後の臓器出血 0.8% vs 0.2%, 90日後全死亡 0% vs 0.6%

どうするべきか?(私見)

・まず私はアルガトロバンは基本使用しないで治療に当たっています。ただ使用する場合もときおりあります。
・今回の”ARAIS”はrt-PA実施時のアルガトロバンについてですが、実臨床で最も知りたいのは「アテローム血栓性やBADにおけるアルガトロバン併用の意義」についてだと思います。この点に特化した前向き研究はないですが、上記に紹介させていただいた通り予後改善の余地はあります。この点はこれからの前向き研究が待たれます。
・実臨床でアルガトロバンを併用する場合、確かにアルガトロバンの持続投与が終了したタイミングで神経所見が悪化する人がおりこれは多くの脳卒中医が感じていることと思います。
・なのでまだエビデンスがないから使ってはいけないとはいかないと思います。
・より細かい病型ごとに有用性がどうか?という点が今後知りたいところです。