てんかん重積 1st line therapy

薬剤の前に、、、てんかん重積管理で最も重要なことは何か？

てんかん重積の管理で最も重要なのは何でしょうか？

最も重要なのは「原疾患の治療」です。例えば脳炎に伴っててんかん重積を生じている場合は、脳炎の治療が最も重要です。脳炎が落ち着かない限りASM(anti-seizure medication)は焼け石に水であり、Seizureのコントロールはつきません。

てんかん重積は病名ではなく、病態です。ARDSには必ず原因があるように、てんかん重積にも原疾患があります（脳血管障害、外傷性脳損傷、脳炎、中毒など）。ここに介入しない限りいくらベンゾジアゼピンで鎮静をかけても根本的な解決に至りません。しばしば木を見て森を見ずの議論になりがちなのでここを強調します。

そのことを充分わかった上でのてんかん重積の薬物治療です。

1st line therapyで最も重要なことは何か？

さて、てんかん重積の薬物治療はある程度勉強すると 2nd line therapyをどうするか？ 3rd line therapyをどの順番でするか？という議論になりがちですが、実臨床では「そもそも1st line therapyを充分に理解して、きちんと投与できているか？」が気になります。そんな古典的な議論もういいだろ・・・と思われるかもしれないですが、改めて考えます。

こちらでも記載しましたが、てんかん重積は持続するとGABA受容体のinternalizationによる発現低下や、NMDA, AMPA受容体など興奮系neuron transmitter受容体の発現亢進によりてんかん重積の自然頓挫機構が破綻し、持続しやすくなります（ここがtime point 1 = t1）。

つまり時間が過ぎるとGABA受容体は減少しベンゾジアゼピンは効きづらくなります（ベンゾジアゼピン抵抗性）。このようにベンゾジアゼピンは”therapeutic window”があり、早期に充分量投与することが必要です。

薬剤（ベンゾジアゼピン系薬剤）

作用点：GABA受容体⇒Cl-が細胞膜外・内の濃度勾配に従い細胞内に流入する⇒過分極状態になる

下図引用元：N Engl J Med 2017;376:1147-57.

・ジアゼパム：抗てんかん発作作用持続時間 約20分（単回投与）⇒再発が多い　半減期は長いがジアゼパムは脂溶性が非常に高く、投与後すぐに脳から末梢の脂肪組織へ再分布してしまうため作用時間は短い

・ロラゼパム：抗てんかん発作作用持続時間 6時間以上

文献：Anticonvulsant therapy for status epilepticus. Br J Clin Pharmacol. 2007 Jun;63(6):640-7.

なぜ投与量を躊躇するのか？

・呼吸抑制を懸念して不十分な投与量が多い Epilepsia. 2021; 62(3): 795–806.

•BZD非投与群（てんかん重積コントロール不良）の方がBZD投与群よりも呼吸不全が多い N Engl J Med 2001; 345:631-7.（後述の臨床試験）
⇒薬剤自体の呼吸抑制効果よりも発作コントロール不全による呼吸不全の方が問題であることを示唆している

・病態生理のところで解説した通り、時間が経過するとGABA受容体は発現が低下するためベンゾジアゼピン系薬剤の効果が減弱する
⇒早期に投与することの重要性

臨床試験

“A COMPARISON OF LORAZEPAM, DIAZEPAM, AND PLACEBO FOR THE TREATMENT OF OUT-OF-HOSPITAL STATUS EPILEPTICUS” N Engl J Med 2001; 345:631-7.

・病院外（救急搬送中）のてんかん重積状態に対して救急救命士によるベンゾジアゼピン系薬剤投与の有用性・副作用リスクの検討
・対象：痙攣性てんかん重積 5分以上持続または意識改善しない発作繰り返す
・ロラゼパム2mg vs ジアゼパム5mg vs placebo ＊必要あれば2回目投与
・評価項目：病院到着時までに発作が頓挫しているかどうか？
・結果