“Drug Dosing in Patients Undergoing Therapeutic Plasma Exchange” Neurocrit Care 2021;34:301–311.
Notebook LMを使用してまとめています
単純血漿交換による薬物除去に影響を与える要因
薬物がTPEでどの程度除去されるかは、薬物自身の動態とTPEの手技に関する複数の要因によって決定されます。
① 薬物動態学的要因（Pharmacokinetics）
- 分布容積（Vd）: Vdが低い（0.2〜0.3 L/kg未満）薬物は、組織へ移行せず血漿中に留まるため、TPEによって最も除去されやすい傾向があります。エビデンスが乏しい場合、Vdは薬物除去の可能性を判断する上で最初に確認すべき重要なパラメータです。
- タンパク結合率（fb）: アルブミンなどの血漿タンパク質と強く結合する薬物（結合率80%超）は、血漿中に留まるためTPEによる除去の影響をより強く受けます。
- 半減期とクリアランス: TPEの実施時間は通常約2時間であるため、半減期が2時間以上の薬物はTPE中に除去されるリスクが高くなります。
- 多区画モデル（薬物の分布相）: 薬物が組織に行き渡る前（血漿中に留まっている「分布相」）にTPEを実施すると、大量に除去されてしまいます。
② TPE特有の要因
- 投与のタイミング: 薬物投与からTPE開始までの時間は、薬物除去量に影響を与える主要な要因です。薬物が組織に分布しきる前にTPEを始めると除去量が増加します。
- 交換量と頻度: 1.0、1.5、2.0倍の血漿量交換によって、それぞれ約63%、78%、86%の血漿成分が除去されます。TPEの時間が長い、頻度が高い、あるいは交換量が多いほど、薬物はより多く抽出されます
抗発作薬
| 薬剤名 [文献番号] (報告数) | fb (%) | Vd (L/kg) | 半減期 (h) | T/OD | 症例数 (n) | 最終投与からTPEまでの時間 (h) | TPEによる濃度変化 (%) | 体内蓄積量の除去率 (%) | 除去の可能性 | 推奨事項・コメント |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| カルバマゼピン (CR 6件) | 70-80 | 0.59-2 | 17-40 | T (1), OD (5) | 6 | 12-32 | 4-46.8 | 5.7 | Possible (あり得る) | 過量投与の場合、Vdが大きいため少量が除去される。TPE後の一過性の濃度低下は臨床的に意味を持つ可能性がある。用量調整はおそらく不要。TDMが利用可能。 |
| クロバザム (CR 1件) | 80-90 | 100 L | 10-30 | T | 1 | 0-4 | 25-29 | NR | Possible (あり得る) | TPE後の一過性の濃度低下は臨床的に意味を持つ可能性がある。TPE1セッションあたり推定3〜4mgが除去される。 |
| レベチラセタム (CR 2件) | < 10 | 0.5-0.7 | 6-8 | T | 2 | 4-12 | 17-28 | 5 | Possible (あり得る) | 除去量はごくわずか。用量調整はおそらく不要。TPE後のレベルの一過性の低下は臨床的に意味を持つ可能性がある。可能であればTPE後に投与する。 |
| オクスカルバゼピン (CR 1件) | 40 | 0.75 | 9 | T | 1 | 1 | NR | 5.8 | Possible (あり得る) | 用量調整は不要。TPE後の一過性の濃度低下は臨床的に意味を持つ可能性がある。 |
| フェノバルビタール (CR 2件) | 75-95 | 0.6 | 7 d | T | 2 | 118 | NR | 3-38 | Possible (あり得る) | 用量調整は不要。TPE前に分布するための時間を確保する。 |
| フェニトイン (CR 7件, CS 2件) | 88-92 | 0.52-0.78 | 7-42 | T (8), OD (1) | 15 | 1.5->72 | 総量: 19-43%、1時間後: 15-19.5% (リバウンド)。遊離型: 0-49.5%、1時間後: 3.4-18% | 3-10 | Possible (あり得る) | 除去量はごくわずか。用量調整はおそらく不要。TPE直後に総濃度の大きな変化が見られる可能性があるが、遊離型のレベルはあまり変化しない。また、再分布とレベルのリバウンドが見られる。TDMが利用可能（トラフ値をモニタリング。TPE中の発作コントロールが不十分な場合、1時間以内のTPE後レベルが必要になることがある。可能であれば遊離型レベルをモニタリングする）。 |
| トピラマート (CR 1件) | 13-17 | 0.55-0.8 | 21 | T | 1 | 4-8 | 21-26 | NR | Possible (あり得る) | TPE後の一過性のレベル低下は臨床的に意味を持つ可能性がある。可能であればTPE後に投与する。TPE1セッションあたり推定47mgが除去される。 |
| バルプロ酸 (CR 2件) | 80-90 | 0.3-0.7 | 9-19 | T | 2 | 3.5 | 45 | 7-8.6 | Possible (あり得る) | おそらく用量調整は不要だが、TPEセッション前後のコントロールが不十分でない限り、トラフ値をチェックし必要に応じて調整すべきである（1時間以内のTPE後レベルが必要になることがある）。可能であれば遊離型レベルをモニタリングする。 |
略語・注釈：
- fb: タンパク結合率 (fraction bound)
- Vd: 分布容積 (volume of distribution)
- T: 治療目的の投与での報告 (therapeutic dosing)
- OD: 過量投与での報告 (overdose)
- CR: 症例報告 (case report)
- CS: ケースシリーズ (case series)
- NR: 報告なし (not reported)
- TDM: 治療薬物モニタリング (therapeutic drug monitoring)
- d: 日 (days)
抗菌薬・抗ウイルス薬・抗真菌薬に与える影響
| 薬剤名 [文献番号] (報告数) | fb (%) | Vd (L/kg) | 半減期 (h) | T/OD | 症例数 (n) | 最終投与からTPEまでの時間 (h) | TPEによる濃度変化 (%) | 体内蓄積量の除去率 (%) | 除去の可能性 | 推奨事項・コメント |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| アシクロビル (PK 1件) | 9-32 | 0.69-0.8 | 2.5 | T | 3 | 1-3 | 56.6 | 2.5 | なし (No) | 用量調整は不要 |
| アムホテリシンB デオキシコール酸 (CR 2件) | 90 | 4 | 分布15-48h 消失15d | OD | 2 | 36-72 | 5-63 | NR | あり得る (Possible) | 投与からTPE開始が近いほど濃度低下が大きい。Vdが大きいため慢性投与では除去されにくいと推測される。TPE後に投与する。 |
| アムホテリシンB リポソーム (CR 1件) | 95 | 0.1-0.16 | 7-153 | T | 1 | 38 | 40 | NR | あり (Yes) | 濃度が最小発育阻止濃度を下回ったためTPE後の補充投与が必要になる場合がある。 |
| アンピシリン (Ph II) | 15-20 | 0.2-0.3 | 1-2 | T (新生児) | 15 | 2-10 | 35 | NR | あり得る (Possible) | PKからは有意な除去は示唆されないが、TPE実行中に投与された場合は除去される可能性がある。 |
| セフェピム (Ph II) | 20 | 0.26 | 2 | T | 9 | 1.5 | NR | 2.1-6.7 | なし (No) | 用量調整は不要 |
| セフタジジム (Ph II) | 10-20 | 0.23 | 1-2 | T | 11 | 0.25-2 | NR | 4.6-6.9 | なし (No) | 用量調整は不要。TPE前に投与する場合はTPE開始前に分布するための時間（約1〜2時間）を確保する。 |
| セフトリアキソン (Ph II 2件) | 83-96 | 0.1-0.2 | 5-9 | T | 22 | 0-15 | 26-53 | 5.7-25 | あり得る (Possible) | 分布相（3時間）の後にTPEを行えば除去量は減る。 |
| クロラムフェニコール (CR 1件) | 40 | 0.6-1 | 10-24 (新生児) | OD (新生児) | 1 | 29 | コメント参照 | NR | あり得る (Possible) | 8〜10回の交換で濃度が135から10µg/ml未満に低下。半減期はTPE間で80h、TPE中で6.5hに短縮。研究は除去の可能性を示唆している。 |
| ダプソン (CR 1件) | 70-80 | 1.5 | 28 | OD | 1 | 72 | NR | 2 | なし (No) | 報告では用量調整は不要とされている。TPE後に投与する。 |
| ダルナビル (CR 1件) | 95 | 88 L | 15 | T | 1 | NR | 60 | 1.5 | あり得る (Possible) | 600mg投与のうち平均9.3mgが除去された。可能であればTPE後に投与する。 |
| ガンシクロビル (CR 1件) | 1-2 | 0.5-0.8 | 3.5 | T | 1 | NR | NR | 8 | なし (No) | 用量調整は不要 |
| ゲンタマイシン (Ph II 4件) | 30 | 0.2-0.35 | 2 | T (新生児) | 41 | 2-12 | 26-62 | 5 | あり得る (Possible) | 投与直後にTPEを開始すると除去率が高くなる。可能であればTPE後に投与する。TDMが利用可能（施設プロトコルに従う。EID: 8h後またはトラフ値、CD: TPE前後）。 |
| ピペラシリン・タゾバクタム (CR 1件) | 26-33 | 0.243 | 0.7-1.2 | T | 1 | 持続投与 | NR | NR | なし (No) | TPEは薬物の総クリアランスの7.1〜10.9%に寄与したが用量調整は不要。間欠投与の場合はTPE後に投与する。 |
| トブラマイシン (CR 2件, CS 1件) | < 30 | 0.2-0.3 | 2-3 | T | 4 | 0.7-18 | 13.8-52.4 | 4-11 | あり得る (Possible) | 投与直後にTPEを開始すると除去率が高くなる。可能であればTPE後に投与する。TDMが利用可能（施設プロトコルに従う。EID: 8h後またはトラフ値、CD: TPE前後）。 |
| バンコマイシン (CR 4件, Ph II) | 55-70 | 0.4-1 | 4-6 | T | 16 | 5-134 | 8-55 | 4.5-8.1 | あり得る (Possible) | 投与直後にTPEを開始すると除去率が高くなる。可能であればTPE後に投与する。TDMが利用可能（トラフ値またはAUCをモニタリング）。 |
| ボリコナゾール (CR 2件) | 58 | 4.6 | 6 | T | 2 | 0-2.5 | 0 | 2 | なし (No) | 用量調整は不要 |
| ジドブジン (CR 1件) | 25-38 | 1-2.2 | 0.5-3 | T | 1 | 4 | 50-71 | ≤ 1 | なし (No) | 用量調整は不要 |
抗血栓薬
| 薬剤名 [文献番号] (報告数) | fb (%) | Vd (L/kg) | 半減期 (h) | T/OD | 症例数 (n) | 最終投与からTPEまでの時間 (h) | TPEによる濃度変化 (%) | 体内蓄積量の除去率 (%) | 除去の可能性 | 推奨事項・コメント |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| アスピリン (PK 1件) | 80-90 | 0.1-0.2 | 5-6 | T | 6 | 1.5 | 25 | 7-32 | あり得る (Possible) | 抗炎症量のアスピリンが投与された。除去される可能性があり臨床的にモニタリングする。抗血小板薬としての投与はTPE後またはTPEの2時間前に投与する。 |
| アピキサバン (CR 1件) | 87 | 21 L | 8-15 | T | 1 | 29 | 58-71 (抗Xa) | NR | あり (Yes) | TPEにより除去される。TPE後に投与する。 |
| ダルテパリン (CR, Ph II) | N/A | 0.04-0.06 | 3-5 | T | 12 | 0-4.5 | 40 (ダルテパリン) 53-75 (抗Xa) | NR | あり (Yes) | TPEは遊離薬物およびアンチトロンビン結合薬物を除去する。TPE後に投与する。TPEは凝固因子も除去する。 |
| エノキサパリン (CR 2件) | N/A | 4.3 L | 4.5-7 | T | 2 | 7-23 | 100 (抗Xa) | NR | あり (Yes) | TPE後に投与する。TPEは凝固因子も除去する。 |
| ヘパリン (CS 1件) | ATIIIに結合 | 0.07 | 0.7-2.5 | T | 4 | 持続投与 | 38-47 (抗Xa) | NR | あり (Yes) | 研究ではTPE中にヘパリン速度を65%増加させて安定した抗Xaを維持した。FFPかアルブミン補充かの影響を受ける。TPEは凝固因子も除去するためATIIIが過剰に除去されるとヘパリンが無効になる可能性がある。 |
| リバーロキサバン (CR 1件) | 92-95 | 50 L | 5-9 | T | 1 | 12 | 47.5 (抗Xa) | NR | あり (Yes) | TPEは凝固因子も除去する。TPE後に投与する。 |
| ワルファリン (CR, Ph II) | 99 | 0.14 | 20-60 | T (1), OD (1) | 9 | 23 | コメント参照 | NR | あり得る (Possible) | CR: INRが48%低下（2.37から1.23）。補充液としてFFPを受けたためINRが低下した可能性あり。ビタミンKも投与された。PK特性からはTPEはワルファリンを除去するはずである。Ph II: 第II因子活性は平均1%低下（11%低下〜16%増加）。フィブリノゲンは中央値71mg/dl低下（3〜127mg/dl低下）。INRは平均0.02増加（0.16低下〜0.02増加）。INRをモニタリングする。 |
循環器用薬
| 薬剤名 [文献番号] (報告数) | fb (%) | Vd (L/kg) | 半減期 (h) | T/OD | 症例数 (n) | 最終投与からTPEまでの時間 (h) | TPEによる濃度変化 (%) | 体内蓄積量の除去率 (%) | 除去の可能性 | 推奨事項・コメント |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| アミオダロン (CR 2件) | >96 | 66 | 26-107 d | T | 2 | 18-31 d | 無視できる | NR | なし (No) | 分布容積が非常に大きいため除去される可能性は低い。用量調整は不要。 |
| アムロジピン (CR 2件) | 93 | 21 | 30-50 | OD | 2 | 36 | 48-73 | NR | あり得る (Possible) | ODの治療選択肢となり得る。Vdが大きいため再分布が予想されTPE後の再投与は不要かもしれない。患者の臨床状態をモニタリングする。 |
| カルベジロール (CR 1件) | >98 | 115 L | 7-10 | OD | 1 | NR | 50 | NR | あり得る (Possible) | ODの治療選択肢となり得る。Vdが大きいため再分布が予想されTPE後の再投与は不要かもしれない。患者の臨床状態をモニタリングする。 |
| ジゴキシン (CR 3件, CS 4件) | 25 | 5-8 | 36-48 | OD | 17 | 0-72 | 14-75 | 0.1-3.4 | なし (No) | 有意には除去されない。TPE前にジゴキシン特異的抗体（DigiFab）が投与された場合は有意な量が除去される可能性がある。 |
| ジルチアゼム (CR 1件) | 70-94 | 3-13 | 3-4 | OD | 1 | 5-16 | 92 | NR | あり得る (Possible) | 除去される可能性がある。患者の反応をモニタリングし追加投与が必要か判断する。 |
| ジソピラミド (CR 1件) | 50-65 | 0.8-2 | 4-10 | T | 1 | 2.5 | 初期60%、1.5h後に7%にリバウンド | 2.7 | なし (No) | 有意には除去されない。用量調整は不要。 |
| メキシレチン (CR 1件) | 60 | 5-7 | 10-12 | T | 1 | 持続投与 | コメント参照 | コメント参照 | なし (No) | 60mg/hの持続投与から4.5mgが除去された。除去される可能性は低い。 |
| プロパフェノン (CR 1件) | 95 | 1.1 | 2-32 | OD | 1 | 23 | NR | NR | あり得る (Possible) | 症状の改善が見られたがTPEに関連しているかは不明。 |
| プロプラノロール (CR 3件) | 90 | 4 | 即放3-6 徐放8-10 | T (1), OD (2) | 3 | 3-36 | 74-80 | NR | あり得る (Possible) | ODの治療選択肢となり得る。Vdが大きいため再分布が予想されTPE後の再投与は不要かもしれない。患者の臨床状態をモニタリングする。 |
| ベラパミル (CR 3件) | 90 | 3.89 | 即放3-7 徐放12 | OD | 3 | 2.5-36 | 58-69 | NR | あり得る (Possible) | ODの治療選択肢となり得る。Vdが大きいため再分布が予想されTPE後の再投与は不要かもしれない。患者の臨床状態をモニタリングする。 |
免疫抑制剤・化学療法
| 薬剤名 [文献番号] (報告数) | fb (%) | Vd (L/kg) | 半減期 (h) | T/OD | 症例数 (n) | 最終投与からTPEまでの時間 (h) | TPEによる濃度変化 (%) | 体内蓄積量の除去率 (%) | 除去の可能性 | 推奨事項・コメント |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| バジリキシマブ (CR 2件) | N/A | 4.5-12.7 L | 4-10.4 d | T | 2 | 6 | 65-72 | 46 | あり (Yes) | IL-2R飽和レベル（0.2 ug/mL）以上の濃度にするため補充投与が必要となる可能性がある。 |
| シスプラチン (CR 5件) | 90 | 11-12 L/m2 | 白金:>5d | OD | 5 | 5h-22d | 24-93 | NR | あり (Yes) | 除去される可能性が高く、Vdが大きいため再分布が予想される。したがってTPE後の再投与は不要かもしれない。臨床状態をモニタリングする。 |
| シクロスポリン (CR 5件) | 90-98 | 4-6 | 8.4 | T (2), OD (3) | 5 | 2-13 | 6-36 | 0.2-0.3 | なし (No) | 薬物は赤血球に分布する。ODの症例報告では全血交換とTPEにより濃度が95%低下した。 |
| メトトレキサート (CR 3件) | 50-60 | 0.4-0.8 | 3-15 | OD | 3 | 24-120 | NR | 0.9-2 | なし (No) | TPEは腎機能に有益な効果を促進する可能性があるが薬物の除去にはほとんど無効である。 |
| ミコフェノール酸 (CR 1件, CS 1件) | 97 | MMF:3.6 MPA:54 L | MMF:18 MPA:8-16 | T | 3 | 4-7.5 | 19-70 | 0.44-2.8 | なし (No) | 投与直後または分布相（TPE前4時間未満）にTPEを開始すると除去率が高くなる。可能であればTPE後に投与する。 |
| ナタリズマブ (Ph II) | N/A | 3.8-7.6 L | 7-15 d | T | 12 | 10-14d | 65-82 | NR | あり (Yes) | 患者がPMLを発症した場合TPEは濃度の低下に役立つ可能性がある。α4インテグリン飽和：受容体飽和度を低下させるにはナタリズマブを特定の閾値（例: 1 ug/mL）未満にする必要があるかもしれない。薬物除去が臨床応答に影響するかは不明。 |
| プレドニゾン (CS 1件) | 90-95 | 0.6-0.7 | 3-4 | T | 2 | 0.42-1.16 | NR | 0.83 | あり得る (Possible) | 除去される可能性は低い。TPE後に投与する。 |
| リツキシマブ (CR 2件, Ph II 2件) | N/A | 3.1-4.5 L | 18-32 d | T | 53 | 24-165 | 45-77 | 9-54 | あり (Yes) | 薬物は除去される可能性が高い。可能であればTPE後に投与する。薬物除去が臨床応答に影響するかは不明。 |
| タクロリムス (CR 1件, CS 2件) | 99 | 0.85-1.41 | 23-46 | T | 6 | 1-7.5 | NR | NR | なし (No) | 薬物は赤血球に分布するためTPEではほとんど除去されない。トラフ値をモニタリングする。 |
| ビンクリスチン (CR 1件, CS 1件) | 50-80 | 215 L/1.73m2 | 19-155 | OD | 4 | 6 | 8-72 | NR | あり得る (Possible) | ODの治療選択肢となり得る。Vdが大きいため再分布が期待される。 |
略語・注釈：
- fb: タンパク結合率 (fraction bound)
- Vd: 分布容積 (volume of distribution)
- T: 治療目的での報告 (therapeutic dosing) / OD: 過量投与での報告 (overdose)
- CR: 症例報告 (case report) / CS: ケースシリーズ (case series) / Ph II: 第II相試験 (phase II study) / PK: 薬物動態研究 (pharmacokinetic study)
- NR: 報告なし (not reported) / N/A: 該当なし (not applicable)
- TDM: 治療薬物モニタリング (therapeutic drug monitoring)
- d: 日 (days) / h: 時間 (hours) / AUC: 濃度-時間曲線下面積 (area under the concentration-time curve)
- EID: 拡張間隔投与 (extended interval dosing) / CD: 従来投与 (conventional dosing)
- MMF: ミコフェノール酸モフェチル (mycophenolate mofetil) / MPA: ミコフェノール酸 (mycophenolic acid)
