NORSEの免疫治療

それぞれの分野で最も重症度が高い病態を把握しておくことは重要です。中枢神経の脱髄疾患であればAHLE（こちら）、そしててんかんの中で最も重症な病態がCryptogenic NORSEです。ここではCryptogenic NORSEを中心に、NORSE全般の免疫治療に関してまとめます。

はじめに

・NORSE(new onset refractory status epilepticus)は「病名」ではなく様々な原因による病態の総称です。Cryptogenic NORSEの病態は解明されていないですが、免疫機序（特にproinflammatory cytokine)の関与が推定されており、免疫治療が有用とされています。

・治療において最も重要な点はtherapeutic windowが極めて狭く、発症直後から疑い積極的に強い免疫治療（具体的には2nd line immunotherapy）を開始する必要があります。1st line immunotherapy（ステロイド、血漿交換、IVIg）は治療抵抗性であることが多いです。

・このためにはまずNORSEを速やかに疑うことが重要な訳ですが、元々てんかんや中枢神経疾患の既往がない方が、数日の発熱後に、突然超難治性てんかん重積を発症する場合に疑います。なんとなくプロポフォールやミダゾラムが持続で流れて、「難治だねー」と時間がダラダラと経過すると時を逸します。NORSEに関してはこちらをご参照ください。

・以下が2022年に発表された”consensus recommendation”（NORSEに関してこうしたrecommendationは初である）です。

“International consensus recommendations for management of new onset refractory status epilepticus (NORSE) including febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): Summary and clinical tools” Epilepsia. 2022;63:2827–2839.

・発症3日以内にステロイド、血漿交換またはIVIgの開始を推奨
・2nd line immunotherapyを発症7日以内の開始を推奨（以下薬剤選択）
・抗体介在性が同定 or 疑われる場合：リツキシマブ
・cryptogenic NORSEの場合：IL-1R阻害薬（アナキンラ）またはIL-6R阻害薬（トシリズマブ）

“Trends in management of patients with new-onset refractory status epilepticus (NORSE) from 2016 to 2023: An interim analysis” Epilepsia. 2024;65:e148–e155.

・77例、年齢28歳、cryptogenic NORSE 79%, 成人77%（多施設、多国籍）
・1st line immunotherapy 88% 導入3日(IQR:1-5日）　スロイドパルス84%, IVIg 66%, 血漿交換 40%
・2nd line immunotherapy 52% 導入12日(IQR: 7-19日）　アナキンラ29%, リツキシマブ25%, トシリズマブ 19%, シクロフォスファミド 8%, デキサメタゾン髄注 4%
・ケトン食 35%
・consensus statementが発表された2022年の前後で治療トレンドに変化があるかどうかを検討している
＊以下pre 2022 vs 2022-2023での比較
・2nd line immunotherapy 40% vs 69%　導入時期 19日 vs 9日
・アナキンラ 13% vs 50%
・トシリズマブ 11% vs 31%
・リツキシマブ27% vs 22%
・シクロフォスファミド 9% vs 6%

まとめ：上記2022年のconsensus recommendationが発表されてから、トシリズマブ、アナキンラの使用が増加しており、投与時期もより早期になっている

2nd line immunotherapyに関して

・現状2nd line immunotherapyとして確立した治療はない
・早期投与が重要である　Epilepsia Open. 2025;10:307–313.

シクロフォスファミド

・DNA合成阻害で性腺機能障害や骨髄抑制による血球減少、感染症、その他出血性膀胱炎や膀胱癌といった副作用が多い点が問題（こちら）
・Cryptogenic NORSEの5例にシクロフォスファミド投与で、4/5例（発症～投与までの期間は20-59日）で改善（mRS=0-2)、予後不良は投与が遅れた例（173日）Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation 2017;4:e396.
・上記のconsensus recommendationには推奨の記載なし
・日本では保険の問題でシクロフォスファミドが使用されることが多いかもしれないが、副作用の点から積極的には推奨されず他の薬剤を考慮

リツキシマブ

・抗CD20モノクローナル抗体であり、B細胞除去による抗体産生抑制効果
・副作用として最も注意が必要なのはHBV再活性化である
・上記consensus recommendationでは抗体介在性の場合の2nd line immunotherapyとして推奨される

トシリズマブ

・トシリズマブはIL-6受容体阻害薬（モノクローナル抗体）
・IL-6の一般的な作用：①B細胞の分化，成熟、②IL-17を介したhelper-T細胞産生、③regulatory T細胞の分化抑制、④CD8+T細胞分化促進、⑤形質細胞を保つ
・IL-6自体にSeizureを誘発または抑制する効果があるかははっきりしない
・IL-6はBBB透過性があるが（IL-6受容体も神経に発現している）、トシリズマブのBBB通過性は低い
・てんかん重積（NORSEに限らず）において髄液IL-6は上昇する
・NORSEにおいて髄液のサイトカインでIL-6が著増することから、IL-6を抑制することで効果があるのでは？という仮説の元、特にCryptogenic-NORSEに効果があるのではないか？と報告

NORSEに対するトシリズマブ投与7例報告　ANN NEUROL 2018;84:940–945

・既に他の免疫抑制薬（リツキシマブ投与5例、シクロフォスファミド使用例なし）を投与されているが改善に乏しいNORSEの中でも重症な7例（内訳：Cryptogenic 6例、NMDAR抗体 1例）
・発症からトシリズマブ投与までの期間：25日（6-73日）
・6例がトシリズマブ投与後中央値3日でStatus epilepticus改善
・mRS=5,5,5,3,3,6,2と予後良好は1例のみ
・トシリズマブ投与による合併症は重度の感染症2例発症（うち1例は投与後6日後に敗血症で死亡）

アナキンラ

・IL-1βはSeizureを強力に誘発することが分かっている
・IL-1R阻害薬（アナキンラ）を髄注することでSeizureを抑制する効果が動物実験で報告されている　Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:11534–9.
・これらの点から機序としてはIL-6阻害薬よりも理にかなっている
・NORSE（FIRES小児）に対して最初に報告されたアナキンラ投与の症例報告　ANN NEUROL 2016;80:939–945
・46例の後ろ向きコホート研究は42/46例が小児であり、45/46例はFIRESに分類、44/46例はcryptogenicに分類　Ann Clin Transl Neurol. 2020;7(12):2467–74.
・現状はほとんどが小児例に関する報告であり、まだ成人投与例の報告は少ない

2nd line immunotherapyの効果を比較検討したreview article “Second-line immunotherapy in new onset refractory status epilepticus”Epilepsia. 2024;65:1203–1223.

・2nd line immunotherapyに関して非常に詳細に検討しているreview article（下図はこの文献より作成）
・過去のアナキンラ、トシリズマブ、デキサメタゾン髄注が実施された報告75例を検討

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“Prognosis prediction and immunotherapy optimisation for cryptogenic new- onset refractory status epilepticus” Jang Y, Ahn SH, Park K- I, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry Epub ahead of print: [please include Day Month Year]. doi:10.1136/ jnnp-2024-334285

1. 研究の目的と対象 本研究は、成人cNORSE患者における長期的な臨床経過、予後予測因子、および最適な免疫療法の継続期間を明らかにすることを目的とした後ろ向きコホート研究です。対象となったのは、自己抗体などが陰性で原因不明と診断された成人cNORSE患者74名（発症年齢の平均38.0歳、男性48.6%）です。

2. 実施された治療プロトコル 対象患者全員（100%）が、発症から中央値3日という早期に第一選択の免疫療法（ステロイドおよび/またはIVIg：SIレジメン）を受けました。さらに、91.9%（68名）の患者が、発症から中央値17日で第二選択の免疫療法（リツキシマブ、トシリズマブ、またはその両方）を受けました。

3. 全体的な回復状況と予後 積極的な免疫療法が行われた結果、以下の転帰が示されました。

• 意識回復と死亡率: 患者の83.8%が1段階の指示に従えるレベルまで意識を回復し（意識不明期間の中央値は30日）、1年後の死亡率は5.4%にとどまりました。
• 長期的な機能回復: 発症時は全員がmRSスコア5（重度障害）でしたが、2年後の追跡調査では、半数（50%）の患者がmRSスコア0〜2（自立した生活が可能）という「良好な予後」を達成しました。

4. 予後を予測する重要な因子 発症後の特定の時点から、長期的な後遺症のリスクを予測できることが示されました。

• 発症1ヶ月時点からの予測: 「50歳以上」、「3週間以上の意識不明」、「3週間以上の麻酔薬使用」がある場合、3ヶ月後の機能予後が不良となるリスクが有意に高まりました。
• 発症3ヶ月時点からの予測: 「60日以上の意識不明」、および「3ヶ月目のMRIにおける内側側頭葉（mTL）またはそれ以外の領域（extra-mTL）の異常病変」の存在は、1年後の予後不良（mRSスコア3以上）を強く予測する因子でした。

5. 3ヶ月後のMRI所見、サイトカイン、およびてんかん後遺症の関連 発症から3ヶ月後の脳MRIを、内側側頭葉（mTL）の萎縮とそれ以外の病変（extra-mTL）の有無で4つのタイプに分類して分析が行われました。

• 予後との関係: 両方の病変がない患者（Type 1）が最も予後が良く、両方の病変を伴う患者（Type 4）が最も予後不良でした。また、予後不良群ではmTLの体積萎縮が有意に進行していました。
• サイトカインとのリンク: cNORSE患者の髄液中ではIL-6やMIP-1αなどの自然免疫系サイトカインが著明に上昇しており、その濃度はMRIのダメージが最も大きい「Type 4」の患者で最高値を、ダメージがない「Type 1」の患者で最低値を示しました。これは、初期のサイトカインによる炎症の強さが、後の不可逆的な脳の構造ダメージを反映していることを示唆しています。
• 慢性期てんかんへの影響: 追跡期間中、mTLに萎縮が見られた患者はそうでない患者に比べて、てんかん発作の頻度が有意に高く、抗てんかん薬（ASM）の処方数も増加し続けることが判明しました。

6. 免疫療法の効果と「最適な継続期間」

• 治療レジメンの比較: 第一選択薬（SI）にリツキシマブを加えた群（SIR）は、SI単独よりも臨床スコア（CASE）の改善が良く、さらにトシリズマブも加えた群（SIRT）が最も優れた改善効果を示しました。
• 最適な継続期間（最大の発見）: 免疫療法を12週、あるいは18週（約4ヶ月）を超えて継続した患者は、それ以前に治療を中止した患者と比較して、2年後の臨床スコアの改善が有意に良好でした。しかし、52週（1年）を超えて免疫療法を継続しても、それ以上の有意な追加改善は見られませんでした。

結論 本報告は、cNORSE患者に対して早期かつ強力な免疫療法を行うことで予後を改善できること、そして免疫療法の最適な継続期間は「発症後18週から1年間」であることを示しました。急性期を過ぎた後も一定期間免疫療法を継続し、神経炎症を抑え込むことが長期的な機能回復に有益であると結論づけられています。

＊SITは4例のみであり統計的な比較検討はされていない　まとめとしてはSI単独 ＜ SIR ＜ SIRT（最も改善効果が高い）　副作用に関しては検討されていない

管理人メモ なぜC-NORSEにステロイドパルスや血漿交換が不十分なのか？

・サイトカインの暴走が主病態だとするとステロイド単独では厳しいか？　マクロファージの過剰活性化（血球貪食症候群みたいな）が背景にあるからステロイドのみで不十分なのか？　純粋にBBB通過性の問題なのかどうか
・BBBがてんかん重積により不安定な時期、つまり早期に投与しないと効果がない　therapeutic windowが極めて短い可能性があるかもしれない
・逆に血漿交換スキップしてトシリズマブを先に投与する手もあるかもしれない　血漿交換とトシリズマブ投与は併用難しいため
・ステロイドパルス＋トシリズマブを初日から始めるという治療戦略があるかもしれない