１：Ca代謝まとめ
Caはその99%が骨に存在しますが、それ以外に平滑筋の収縮・神経伝達・心筋の刺激伝導・血液凝固など重要な働きをもつ電解質です。
Ca代謝にとって重要な解剖とホルモンは下記の通りです。
・解剖：腸管・血液・骨・腎臓・副甲状腺
・ホルモン：PTH（副甲状腺ホルモン）・活性型VitaminD
ホルモンでは特にPTHが重要で、血中Ca濃度が低下すると
１：骨吸収によりCaを血中へ
２：VitD活性化→腸管からのCa吸収増加
３：腎臓遠位尿細管でのCa再吸収増加
という３つの機序で血中Ca濃度を上げ血中濃度を保とうとします。
Ca濃度は、CaSR（Calcium-sensing receptor：Ca感知受容体）という受容体が副甲状腺・腎臓遠位尿細管に存在し、同部位で感知することでCa濃度を上昇させる方向に働くか？下げる方向に働くか？を決めます。
２：原因
１：原発性副甲状腺機能亢進症
２：悪性腫瘍
・ HHM (Hormonal HyperCa of Malignancy)：PTH-rP ↑：肺がん、 HTLV-1
・ LOH (Local Osteolytic HyperCa)：乳がん・前立腺がん・骨転移・多発性骨髄腫
・1,25(OH)2VitD産生：悪性リンパ腫
・異所性 PTH産生
３：肉芽腫性疾患： 1,25(OH)2Vit.D↑
４：薬剤性：活性型VitD製剤・リチウム・サイアザイド系利尿薬・テオフィリン中毒
５：その他：長期臥床、甲状腺機能亢進症、褐色細胞腫、副腎不全、FHH
高Ca血症の機序としてはPTH過剰分泌、活性型ビタミンD過剰が代表的で、その原因としては原発性副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍で高 Ca血症の原因90% 以上を占めます。
原発性副甲状腺機能亢進症ではCa値は軽度上昇にとどまることが多く（多くが11 mg/dL以下）、正常範囲内の場合も多いです（この場合は採血を複数回繰り返すことで分かる場合もあります）。
悪性腫瘍関連の高Ca血症に関して下記にまとめました(N Engl J Med 2005;352:373より)。悪性腫瘍患者の20～30%は経過のどこかで高Ca血症を呈するとされておりcommonな病態です。原発性副甲状腺機能亢進症とはCa値は異なり高い値をとることが多く、13 mg/dL以上では悪性腫瘍を疑います。
薬剤性の原因としては高齢者の骨粗鬆症に対して処方されている活性型ビタミンD製剤が有名で、特にエルデカルシトリオール（エディオール®）が半減期も長く注意が必要です（以下活性型ビタミンD製剤まとめ）。
３：症状
通常12mg/dL以下では無症候ですが、12mg/dl以上では症状が出てきて、14mg/dl以上では何かしらの症状を呈する場合が多いとされています。Ca値の絶対値だけでなくCa値がどのくらい急激に上がるか？も症状と関係あります（急激に上昇すると症状が出やすく、慢性経過であれば症状が出にくい）。以下が代表的な症状です。
・消化管：嘔気、嘔吐、便秘、腸閉塞、膵炎
・心血管：脱水、低血圧、QT短縮
・腎臓：多尿（腎性尿崩症）、尿管結石
・神経：意識障害
４：検査
■イオン化カルシウム(iCa)の評価
通常採血で測定しているのは血中の総カルシウム濃度ですが、これは主にイオン化カルシウム(iCa)と陰イオンと結合しているCa（主にAlb）から構成されます。実際に生理的活性を持つのはイオン化カルシウム(iCa)なので注意が必要です（血液ガス検査では一般的にこのイオン化カルシウム(iCa)を測定しています）。
以下の補正式を用いることが一般的です。
補正Ca = 0.8 x (4 – Alb(g/dL)) + 測定Ca
またCaはmg/dL, mEq/L, mmol/Lそれぞれの単位で表現されることがあるため、以下にその換算を載せます。
mg/dL=2 mEq/L=4 mmol/L
■高Ca血症の原因精査
以下の流れで検査をすすめます。
注意するべき検査項目に関して解説します。
・intact-PTH：PTHは測定項目が複数ありますが、”intact-PTH”を一般的には測定します（whole PTHではない）。
５：治療
高Ca血症の原因への治療介入が最も重要です。以下では高Ca血症に対する血中Ca濃度を下げる治療方法に関してまとめます。
5.1：治療適応
以下のいずれかの場合はCa濃度を下げる治療介入を開始します。
・Ca: 12 mg/dL～＋症状あり
・Ca: 14 mg/dL～（無症候でも）
5.2：治療内容
■輸液療法：生理食塩水（細胞外液でCaが含まれていないもの）
高Ca血症の患者は腎性尿崩症による多尿、食欲不振、悪心によるin take減少により血管内容量が減少しています。このためまず生理食塩水（リンゲル液はCaを含有しているため避けます）で補正が必要です。教科書には200～500ml/hrで投与とされていますが、RCTはなく、体液量を評価しながら調整する必要があります。目標はGFRを保ちCaの尿中排泄を促進することです。高Ca血症の治療の根幹を担う治療方法です。
■利尿薬 ループ利尿薬
作用機序としてはヘンレ上行脚でのCa再吸収を阻害します。evidenceには乏しく、輸液による体液過剰の場合のみ使用を考慮します。生理食塩水での脱水補正がない状態でループ利尿薬を使用すると、脱水を助長してしまい逆効果になるため注意です。
＊サイアザイド系利尿薬は高Ca血症を助長してしまうため禁忌です。
■ビスフォスフォネート製剤
機序：破骨細胞活性阻害
発現：48時間以上（速効性には乏しい） 4～7日で効果がnadieに達します。
持続時間：2～4週間
（処方例）zoledronate ゾメタ4mg/100ml（1瓶） 点滴 15分かけて投与
＊経口のビスフォスフォネート製剤は1～2%程度しか吸収されないため、静注製剤を使用します。
＊急速な投与により結晶形成による腎機能障害をきたす可能性があるため注意。
＊zolendronateは他のビスフォスフォネート製剤と比較して成績が良い報告あり。
＊2～4週間持続するため連日投与はしない。
副作用：腎機能障害・妊娠女性（胎児への影響の可能性あり）
（解説）特に悪性腫瘍関連高Ca血症において多くの臨床研究がされており効果が実証されている治療法です。腎機能が悪い患者で腎機能を悪くする可能性のあるビスフォスフォネート製剤を使うかが悩ましい点ですが、高Ca血症自体が腎機能を悪化させるため、基本的には使用します。
■カルシトニン製剤 calcitonin
発現：4～6時間程度
持続時間：反復投与により耐性が起こり治療効果は初め48時間に限られるため、初期治療に用いるのが有用（それ以降は使用しない）
＊高Ca血症の原因によらず使用することが出来る
＊30%患者は最初から効果がない（初回投与後数時間後に採血でCa値が下がるかどうかでresponderかnon-responderか判定する方法もある）
＊頻回投与により耐性形成され、reboundに注意する必要がある
（処方例）エルシトニン40単位 筋注 1日2～4回投与
■抗RANKLモノクローナル抗体皮下注射製剤
機序：破骨細胞の機能抑制
一般名：デノスマブ
商品名：ランマーク®
製剤：120mg/1キット 皮下注射製剤
（処方例）デノスマブ120mg 皮下注射 4週間ごと・プラリア60mg 6か月に1回
発現：4～10日
（解説）基本的に最初に使用する薬剤ではないです。ビスフォスフォネート製剤点滴が使用できない場合、もしくは治療抵抗性の場合に使用を検討しますが、低Ca血症のリスクが非常に高いためCa値のフォローが重要です（私も内科外来でデノスマブ投与後の低Ca血症でのコンサルテーションを受けたことがあります）。腎排泄でないため、腎機能障害によらず使用することが出来ます。
■透析
透析開始基準は明確に提示されたものはないですが、腎機能障害（CCr<10～20ml/min以下）もしくは生理食塩水負荷が難しい心不全などの場合に導入を検討します。
高Ca血症治療の流れをここでまとめます。
最後に慢性期に使用しうる薬剤を紹介します。
■カルシミメティックス（カルシウム感知受容体作動薬）
機序 ：CaSR（カルシウム感知受容体）に作動することで、PTH産生抑制によりCa濃度を下げる。
適応：透析患者の2次性副甲状腺機能亢進症・副甲状腺癌
一般名：シネカルセト(cinacalcet)
商品名：レグパラ®
製剤：12.5mg or 25mg or 75mg/1T
効果発現：2～3日
（処方例）
開始：レグパラ® 25mg 1T1x ＊25mgずつ増量 最大投与量： 100mg/日
副作用：非常に多い 嘔気
参考文献
・N Engl J Med 2005;352:373 悪性腫瘍に伴う高Ca血症に関するreview
